Efeitos da privação repetida de sono nos pericitos cerebrais em camundongos

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12760 (2023) Citar este artigo

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Os efeitos prejudiciais da privação de sono (DS) no parênquima cerebral têm sido extensivamente estudados. No entanto, a influência específica da SD nos pericitos cerebrais, um componente primário da barreira hematoencefálica (BHE) e da unidade neurovascular (NVU), ainda não está clara. O presente estudo examinou como a SD aguda ou repetida prejudica os pericitos cerebrais medindo os níveis do líquido cefalorraquidiano (LCR) do receptor beta solúvel do fator de crescimento derivado de plaquetas (sPDGFRβ) e quantificando a densidade dos pericitos no córtex, hipocampo e área subcortical do PDGFRβ- Camundongos P2A-CreERT2/tdTomato, que expressam predominantemente o repórter tdTomato em pericitos vasculares. Nossos resultados mostraram que um SD único de 4 horas não alterou significativamente o nível de sPDGFRβ no LCR. Em contraste, SD repetidos (4 h/dia durante 10 dias consecutivos) elevaram significativamente o nível de sPDGFRβ no LCR, implicando danos explícitos aos pericitos devido a SD repetidos. Além disso, a SD repetida diminuiu significativamente as densidades de pericitos no córtex e no hipocampo, embora o estado de apoptose dos pericitos tenha permanecido inalterado, conforme medido com o ensaio de afinidade da Anexina V e a coloração ativa com Caspase-3. Estes resultados sugerem que a SD repetida causa danos e perda de pericitos cerebrais através de vias não apoptóticas. Essas alterações nos pericitos podem contribuir para disfunções de BBB e NVU induzidas por SD. A reversibilidade deste processo implica que a melhoria do sono pode ter um efeito protetor sobre os pericitos cerebrais.

O sono regula a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e promove a depuração de metabólitos1,2,3. Por exemplo, a depuração da beta-amilóide (Aβ) é mais eficaz durante o sono do que durante a vigília4. Por outro lado, a perda de sono ou a vigília prolongada prejudicam a função da BHE e tornam-se um fator de risco para acúmulo de Aβ na doença de Alzheimer5,6,7. Descobertas recentes também sugerem que o sono, especialmente o sono de ondas lentas (SWS) ou o sono de movimento ocular não rápido (NREM), orquestra as oscilações do fluxo sanguíneo cerebral (FSC) e do líquido cefalorraquidiano (LCR) para a depuração de metabólitos8,9. No entanto, o mecanismo celular exato que medeia os efeitos do sono na BBB e em outros eventos neurovasculares ainda não está claro. Em outras palavras, a ponte que conecta as oscilações neuronais e vasculares características durante a SWS permanece desconhecida.

As células murais cerebrais incluem pericitos e células musculares lisas vasculares (vSMCs). Os pericitos são um componente crucial da unidade neurovascular (NVU) e da BBB que desempenham um papel vital na regulação do FSC, mantendo a integridade da BBB, liberando fatores neurotróficos e outras funções ainda não compreendidas10,11,12,13. A constrição e dilatação dos pericitos controlam a flutuação do FSC, que forma a base das ferramentas de imagem funcional BOLD (dependentes do nível de oxigênio no sangue), como ressonância magnética funcional (fMRI) e PET (tomografia por emissão de pósitrons), para prever alterações na atividade neuronal14, 15,16. Como as funções do FSC e da BHE são reguladas pelo sono8,9,10,17,18, é intrigante perguntar se os pericitos são um dos alvos celulares do sono na meditação de suas funções, como a depuração de metabólitos e a manutenção da integridade da BHE, e se a interrupção do sono/ a perda prejudica as funções cerebrais através da destruição de pericitos. Até agora, estudos mínimos associaram o sono ou o ritmo circadiano aos pericitos. Um estudo demonstrou que a eliminação do gene do relógio bmal1 (proteína-1 semelhante a Arnt do cérebro e do músculo) causa perda severa de pericitos e alterações profundas na permeabilidade da BBB19, implicando a importância do ritmo circadiano na saúde dos pericitos. Um estudo recente mostrou que a expressão do gene bmal1 em pericitos promove a maturação dos vasos em um modelo de estrutura de tecido 3D20. O outro estudo mostrou que a perda do sono REM (movimento rápido dos olhos) em ratos induz o desprendimento dos pericitos das paredes capilares21. O presente estudo avalia minuciosamente o dano aos pericitos causado pela privação de sono aguda (ASD, uma vez, 4 h) e repetida (RSD, 4 h/dia durante 10 dias consecutivos) com um modelo que priva o sono REM e NREM pelas plaquetas do LCR. medição beta do receptor do fator de crescimento derivado (PDGFRβ) e um método de quantificação de pericitos baseado em citometria de fluxo. Um grupo de recuperação (RSDR, 3 semanas de recuperação após RSD) foi incluído para examinar se as alterações de pericitos induzidas por SD eram reversíveis (Fig. 1, fluxograma).